Jesse Custer revient dans sa ville natale pour prendre la direction de l'ancienne église de son père décédé. Le nouveau prédicateur est soudainement possédé par un être qui confère à Jesse des pouvoirs divins. D'autres veulent le pouvoir pour eux-mêmes. Dieu, Satan et divers anges ont leur propre programme, mais le plus grand obstacle de Jesse pourrait être un descendant consanguin de Jésus lui-même. Avec l'aide de son amie Tulip et d'un vampire millénaire nommé Cassidy, Jesse entreprend de sauver le monde.